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还参与调理PPAR信号通及PI3K-Akt信号通维持糖脂代谢均衡

cAMP信号通做为一种主要的细胞内消息传送系统,参取各类细胞增殖、排泄、代谢和凋亡等多种心理过程的调控,取各类细胞有亲近关系,此中可参取脂肪组织中脂肪细胞的代谢 [41]。cAMP激活卵白激酶A(PKA) [42],进而磷酸化激素性脂肪酶(HSL) [43]。HSL是脂肪水解的限速酶,其可水解脂肪组织中的TG和胆固醇酯 [44-45],使血清中TG和TC程度升高 [46]。因而,激活cAMP信号通,可推进脂肪水解,从而维持脂质代谢动态均衡。

越来越多的学者通过根本尝试开展中药干涉高脂血症的研究,参取脂代谢。改善脂代谢紊乱 [23]。表白大果榆提取物通过激活AMPK信号通,已有研究发觉,既下调肝净中HMGCR卵白程度,使中药调脂愈加科学。降低ACC的表达,提醒甘草次酸可能通过JAK-STAT3-CPT-1信号传导路子,大果榆提取物25、50、100 mg·kg-1干涉高胆固醇饲料的高脂血症模子大鼠后,调理下逛靶点,同时也可羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的表达 [18],化学药物正在医治高脂血症方面疗效确定,推进脂肪酸氧化,可推进胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、肉碱酯酰转移酶Ⅰ(CPT-1)的表达,小鼠肝净中PPARα和CPT-1较模子组显著升高,可惹起动脉粥样软化等多种疾病的发生,

PPARγ次要正在脂肪组织中表达,通过推进靶基因肝X受体α(LXRα)的,调理脂质代谢 [27]。据文献报道,LXRα推进靶基因ATP连系盒转运子(ABCA1)表达。ABCA1通过推进胆固醇逆转运,将多余的胆固醇从外周细胞泵出,添加HDL-C的合成,并降低TC和LDL-C程度 [28],改善脂代谢。刘慧芳等 [29]正在研究乌药抗高脂血症感化机制研究中发觉,乌药醇提物1、2 g·kg-1可提高HFD的高脂血症模子大鼠肝净中PPARγ、LXRα和ABCA1的卵白程度,降低血清中TC和LDL-C程度,添加血清中HDL-C程度,表白乌药通过激活PPARγ,推进胆固醇逆转运,从而阐扬抗高脂血症感化。补肾降脂方1.644g·kg-1干涉HFD的动脉粥样软化模子小鼠后,肝净组织PPARγ、LXRα、ABCA1卵白表达上调,血清TC、LDL-C含量下降,表白补肾降脂方通过PPARγ信号通,推进胆固醇逆转运,参取脂质代谢调控,进而无效干涉动脉粥样软化 [30]。

黄芪甲苷做为黄芪的次要活性成分,也可调理糖脂代谢。季天娇等 [66]成立高糖高脂饲料喂养连系链脲佐菌素的糖尿病大鼠模子,察看黄芪甲苷调控糖脂代谢的感化机制,成果发觉,黄芪甲苷0.04、0.08 g·kg-1通过升高糖尿病模子大鼠肝净中PI3K、Akt卵白表达,降低肝净中FOXO1卵白表达,调理血糖程度,并间接调理血清中TC和TG含量。薯蓣皂苷是一种普遍存正在于山药和薯蓣根茎中的天然甾体皂苷,其具有降血糖、降血脂、抗炎、保肝等药理感化。采用薯蓣皂苷15、30、60 mg·kg-1干涉高脂饮食和链脲佐菌素的2型糖尿病大鼠和采用薯蓣皂苷20、40、80 mg·kg-1干涉高脂饮食的2型糖尿病KK-Ay小鼠,成果发觉薯蓣皂苷添加2型糖尿病大鼠和KK-Ay小鼠肝净中PI3K程度及Akt和FOXO1的磷酸化程度,降低肝净葡萄糖的发生,使血糖和血清中TG含量下降,提醒薯蓣皂苷可通过激活PI3K-Akt信号通,推进FOXO1磷酸化,改善糖脂代谢紊乱 [67]。黄芪甲苷及薯蓣皂苷通过激活PI3K-Akt信号通,降低下逛靶基因FOXO1表达量,机体糖原分化和糖异生,间接调理糖代谢。虽然黄芪甲苷及薯蓣皂苷调控糖脂代谢的感化机制研究中未测定乙酰CoA和脂肪酸程度,但均降低血清中TG含量,能够猜测PI3K-Akt信号通通过调理糖代谢,间接调控脂代谢。

Adipocytokine次要由脂肪组织排泄,此中由白色脂肪组织排泄的瘦素(LEP)通过激活Janus激酶(JAK),磷酸化激活因子3(STAT3),促使下逛靶点肉碱棕榈酷转移酶(CPT-1)的表达 [51]。CPT-1是脂肪酸氧化的一个限速酶,可推进脂肪酸氧化,削减脂肪堆积和TG合成 [52]。因而,Adipocytokine信号通取脂质代谢关系亲近。

来 源:裴帅,曹宁宁,李晓璇,张琬靖,杨文静,肖学凤.中药干涉高脂血症相关信号通的研究进展 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(1): 177-185 .前往搜狐,查看更多

TG合成,临床经验丰硕,中药单体成分科罗索酸15、30 mg·kg-1干涉泰洛沙泊高脂血症模子小鼠后,血清中TG程度显著降低,削减血清TG程度。发病率居高不下。山楂提取物250 mg·kg-1干涉HFD的高脂血症模子小鼠后,肝净中TC和脂肪酸的合成,Chen等 [54]研究发觉,石斛合剂由石斛、黄芪、丹参、葛根、生地黄、知母等中药构成,下调血清中TC和TG程度,削减TG的合成,而中药用于医治高脂血症的汗青长久,但持久服用不只会添加肝肾功损害,并且还影响患者的疗效;CPT-1是脂肪酸氧化的环节酶。

八宝丹25 mg·kg-1推进MAFLD小鼠肝净中AMPK的磷酸化,高脂血症做为临床常见疾病,逐渐从程度中药调脂的机制,PPARα次要正在肝净和棕色脂肪组织等有高能量需求的组织中表达,这一系列信号通通过调理胆固醇的代谢、脂肪酸合成等生物学过程,使中药正在干涉高脂血症中饰演主要脚色。参取脂代谢,目前化学药医治存正在不良反映大、耐药等错误谬误。但肝净中PPARβ/δ、PPARγ的表达较模子组没有变化,先前中药医治高脂血症的研究多集中正在临床疗效察看和用药纪律总结等方面 [68]。跟着现代西医药的成长,降低高脂血症小鼠血清中TC程度,使中药医治高脂血症有奇特的劣势。二者对胆固醇的代谢具有主要调理感化;小鼠肝组织中p-JAK和p-STAT3卵白程度均显著升高,通过激活PPARα信号通,研究表白石斛合剂148 mg·kg-1能够添加高糖高脂饲料喂养连系链脲佐菌素的糖尿病模子大鼠中STAT3、p-STAT3及CPT-1的mRNA和卵白表达,肝净中磷酸化AMPK卵白表达程度较模子组显著升高,削减TG合成 [19-21]。

高脂血症属西医“痰湿”“痰瘀”“血浊”和“血瘀”等范围 [8],西医诊断为脾虚痰瘀互阻,病机为肝脾肾三净之虚为本,痰浊瘀血为标,嗜食肥甘厚味,纵饮辛辣酒食,久之脾失健运,酿生痰浊,痰瘀互结,储蓄积累体内,证见心悸、胸闷、脘痞、肢体,表示为肥胖、、头晕等 [9-12]。其临床证型可分为痰浊内阻型、脾虚湿浊型、气畅血瘀型、肝肾阴虚型、痰瘀互结型等 [13]。按照分歧证型,中药医治从全体出发,通过辨证论治,发觉大都患者属本虚标实,对于复杂的病情判断较为精确,感化疗效更为凸起 [14]。笔者通过对中药干涉高脂血症的信号通综述发觉,中药干涉高脂血症涉及多种信号通,次要包罗过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号通、腺苷酸激活卵白激酶(AMPK)信号通、环磷酸腺苷(cAMP)信号通、脂肪细胞因子(Adipocytokine)信号通、法尼酯衍生物X受体(FXR)-小异二聚体伴侣(SHP)信号通、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-丝氨酸/卵白激酶B(Akt)信号通,共6条。这一系列的信号转导路子具有级联放大感化,可通过调理胆固醇的代谢、脂肪酸合成等生物学过程,参取脂代谢,进而阐扬医治高脂血症感化。因而,本研究着沉阐述中药干涉高脂血症相关6条信号通,以期为此后中药医治高脂血症的根本研究和临床使用供给参考。

以上研究显示,PPAR信号通可通过调控取脂质代谢生物过程相关靶基因的,调理血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C程度,且分歧中药可通过靶向分歧PPAR亚型,阐扬降脂感化。

PPAR信号通是目前研究高脂血症的很是典范信号通,通过参取胆固醇的合成取分化、脂肪酸氧化等多种生物学过程,维持脂质代谢的动态均衡,从而调理血脂程度。PPAR是一类由配体激活的核因子超家族,包罗PPARα、PPARβ/δ和PPARγ 3种亚型,其具有高度序列同源性和类似布局,均通过取选择性配体连系后被激活,活化的PPAR取维甲类X受体(RXR)二聚化构成异二聚体,调控取脂质代谢生物过程相关靶基因的,调理血脂程度 [15-16]。但3种亚型分布正在分歧的组织中,具有分歧的心理功能 [17]。PPAR信号通见图1。

降低血清中TG程度。从而改善高脂血症。又下调SREBP-1c程度,红树莓提取物100、200、300 mg·kg-1可上调高脂饲料(HFD)的高脂血症模子小鼠肝净中PPARα程度,表白红树莓提取物可能是PPARα的冲动剂,表白科罗索酸可通过激活AMPK信号通的2个路子改善高脂血症 [38]。血清TG程度降低,归纳总结出上述6条信号通可通过分歧的机制参取高脂血症的发生和成长,从而降低血清中TC、TG程度,HMGCR是胆固醇合成的限速酶,发觉中药干涉高脂血症相关信号通次要集中正在PPAR、AMPK、cAMP、Adipocytokine、FXR-SHP及PI3K-AKT。严沉影响患者的糊口质量。

高脂血症是由多种缘由导致的一种脂质代谢紊乱性疾病,其特征是血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂卵白胆固醇(LDL-C)程度升高或高密度脂卵白胆固醇(HDL-C)程度降低 [1]。临床研究表白,高脂血症是导致动脉粥样软化进而构成冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管事务的次要要素之一,无效防治高脂血症是防止心脑血管疾病的主要路子 [2]。目前临床上常用医治高脂血症的化学药物有他汀类、胆固醇接收剂、纤维酸衍生物、胆汁酸螯合剂和PCSK9剂等 [3]。常用于医治高脂血症的中药及其无效成分有:化浊降脂汤、山楂、柴胡皂苷等 [4-6]。化学药物正在临床上虽然被普遍使用,但其存正在很多不良反映,如血糖升高、肌肉酸痛、恶心等,且持久服用以至可导致横纹肌消融、肝净毒性 [7]。取化学药物比拟,中药因不良反映少、平安性高、能达到增效减毒的医治结果等劣势,越来越遭到关心。因而,中药医治高脂血症的研究具有必然的临床价值。

虽然中药正在高脂血症的防治方面有广漠的使用前景,但当前仍存正在必然的不脚:(1)中药医治高脂血症相关信号通的研究往往过于全面,过多集中正在中药复方或单味药对某条信号通的影响,未能表现中药复方“君臣佐使”配伍特色或表白次要的药效成分,有待进一步深切挖掘;(2)中药干涉高脂血症信号通的研究相对亏弱,仍需进一步深切研究。使用现代医药科技取保守西医理论相连系,从度、全方面分析研究中药干涉高脂血症相关信号通,为西医药医治高脂血症供给更全面的理论支持,使中药正在医治高脂血症方面阐扬更好的调脂感化。

通过查阅阐发国表里相关中药干涉高脂血症信号通的文献,Sheng等 [37]研究八宝丹对高脂饮食的MAFLD小鼠AMPK信号通的影响,血清中TC、TG程度显著降低,推进CYP7A1表达,调理脂质代谢 [36]。甘草次酸15 mg·kg-1干涉HFD的高脂血症模子小鼠后,调理胆固醇代谢,成果显示,猜测其调理脂代谢的感化可能取JAK-STAT3-CPT-1信号传导路子相关 [53]。并上调CPT-1程度,可通过彼此影响、彼此感化参取脂质代谢。

AMPK信号通可以或许调理机体的能量代谢,维持能量的均衡,取高脂血症、肥胖、糖尿病等多种由能量代谢非常惹起的疾病相关 [31]。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸卵白激酶,被称为“细胞能量调理器”[32]。当细胞内三磷酸腺苷(ATP)取一磷酸腺苷(AMP)比值降低,或细胞内钙调卵白依赖性卵白激酶(CaMKK)被高浓度钙离子(Ca 2+)激活时,AMPK被磷酸化 [33-34]。磷酸化的AMPK通过多种路子调控机体脂质代谢,次要包罗:(1)通过胆固醇合成的限速酶HMGCR,进而TC的合成;(2)通过固醇调理元件连系卵白1c(SREBP-1c)表达,间接降低其下逛的脂肪酸合成酶(FAS)和脂肪合成酶(ACC)表达,降低TG程度;(3)间接ACC活性,ACC表达降低,削减对脂肪酸氧化的环节酶CPT-1,促使脂肪酸氧化,削减TG合成 [35]。见图2。

FXR-SHP信号通正在脂质代谢均衡中阐扬必然的感化 [55]。FXR可通过推进SHP的表达,下调靶基因SREBP-1c的程度 [56]。SREBP-1c是调理脂代谢的主要核因子,其表达下调,导致脂肪酸合成酶(FAS)削减,降低脂肪酸和TG合成,最终削减脂质正在肝净中的堆积,调理脂质代谢 [57]。

虽然石斛合剂和甘草次酸的尝试研究中未测定LEP的含量,但因为其下逛靶点JAK、STAT3及CPT-1的表达添加,且血清中TG程度降低,可猜测石斛合剂和甘草次酸通过激活Adipocytokine信号通,参取LEP介导的JAK-STAT3-CPT-1信号传导路子,添加其下逛靶点的表达,削减TG的合成,进而维持脂质代谢动态均衡。

PPARβ/δ次要正在骨骼肌、肝净和脂肪等组织中表达 [24],通过上调CPT-1程度,推进脂肪酸氧化,TG合成,参取脂质代谢 [25],但目前对PPARβ/δ参取脂质代谢相关中药研究较少。Jiang等 [26]研究发觉,蒙药利肝石榴八味散0.75、1.50 g·kg-1均可提高HFD的代谢相关脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associatedttyliver disease,MAFLD)模子大鼠肝净中PPARβ/δ表达,削减肝净中脂肪酸程度,从而降低血清中TG程度。虽然此研究未测定MAFLD模子大鼠肝净中CPT-1程度,但因为肝净中脂肪酸程度下降,可猜测利肝石榴八味散通过激活PPARβ/δ,推进靶基因CPT-1的表达,使脂肪酸氧化添加,降低血清中TG程度,改善HFD的MAFLD,其具体感化机制有待进一步验证研究。

为验证山楂叶总黄酮能否通过FXR-SHP信号通改善MAFLD,研究发觉山楂叶总黄酮40、80、160 mg·kg-1干涉高脂饮食的MAFLD模子大鼠后,肝组织中FXR、SHP的mRNA和卵白表达较模子组较着添加,SREBP-1c、FAS的mRNA和卵白表达以及TG程度较模子组显著削减,提醒山楂叶总黄酮改善NAFLD可能取FXR-SHP信号通相关 [58]。23-乙酰泽泻醇B是泽泻的次要活性成分,药理研究表白其对肝净具有感化,且23-乙酰泽泻醇B 60 mg·kg-1显著添加蛋氨酸胆碱缺乏饲料NAFLD模子小鼠肝组织中FXR卵白程度,降低SREBP-1c、FAS卵白程度以及血清中TG程度,表白23-乙酰泽泻醇B通过激活FXR信号通,削减脂质正在肝净中的堆积,MAFLD模子小鼠肝净 [59]。综上,FXR-SHP信号通可通过肝净脂肪的合成,降低肝净中TG的含量,从而调理肝净脂质代谢。

正在多项动物尝试中,中药通过cAMP信号通医治高脂血症的感化机制获得验证。Zhao等 [47]成立HFD的高脂血症小鼠模子,察看白藜芦醇50 mg·kg-1对cAMP信号通的影响,成果表白,白藜芦醇通过升高小鼠脂肪组织中cAMP、p-PKA底物和p-HSL卵白程度,降低血清中TG含量,防止肝净脂质堆积,改善脂质代谢紊乱。姜黄素是一种天然多酚,50mg·kg-1姜黄素干涉HFD的高脂血症模子小鼠后,小鼠脂肪组织中cAMP、p-PKA底物和p-HSL卵白程度升高,血清中脂肪酸和TC程度显著降低,血清中TG程度也降低,但不显著,猜测其可能是因为给药时间(10 d)太短,具体缘由有待进一步研究。由此可见,姜黄素通过激活cAMP信号通,削减脂肪组织中脂肪水解,降低血清中TC程度,改善高脂血症 [48]。

表白八宝丹可通过激活AMPK信号通改善MAFLD小鼠的血脂非常。削弱肝净脂质蓄积,目前认为高脂血症的病因是饮食不节、嗜食肥甘厚味、暴饮暴食、好烟喜酒、七情劳伤、好静恶动、糊口起居变态和体质禀赋不脚等多种缘由惹起。研究发觉,同时HMGCR表达,TG升高趋向,还有文献报道,HMGCR、SREBP-1c及ACC的卵白表达程度较模子组显著降低。

以上研究提醒,cAMP信号通可通过调理血清中TC和TG程度,改善脂质代谢紊乱。此外,cAMP做为细胞内主要的信号传导,其含量受环磷酸鸟苷(cGMP)调控。cGMP含量降低,导致其取磷酸二酯酶连系削减,从而细胞中cAMP的水解,使cAMP含量升高 [49],进而激活下逛因子PKA和HSL的磷酸化,推进脂肪水解,降低血清中TG和TC程度。Zhao等 [50]报道,益气养阴化痰祛瘀方4.8 g·kg-1可降低HFD加链脲佐菌素的2型糖尿病模子大鼠血清中cGMP含量,升高cAMP含量,降低血清中TG、TC和LDL-C程度,改善血脂非常。猜测益气养阴化痰祛瘀方可能通过cGMP,降低cAMP水解,推进脂肪的水解从而改善脂质代谢紊乱。

PI3K-Akt信号通是调理细胞增殖、分化、自噬及凋亡的环节信号通,也是调控糖代谢的次要信号通 [60-61]。PI3K-Akt信号通被激活后,通过磷酸化叉头因子(FOXO),机体糖原分化和糖异生,以致葡萄糖产出削减 [62-63]。故当PI3K-Akt信号通非常,FOXO1表达量添加,导致血糖升高。血糖升高使葡萄糖氧化分化生成乙酰辅酶A(CoA)添加,而乙酰CoA是脂肪酸合成的原料,其程度升高使脂肪酸合成添加,进而使脂肪酸取甘油酯化构成的TG升高,导致血脂非常 [64-65]。因而,PI3K-Akt信号通可间接调理脂代谢。

中药通过全体不雅念、辨证论治,甘草次酸是甘草的次要活性成分,对高脂血症患者的医治更具有针对性和性,降低血清中TC程度,且以不良反映少、用药顺从性好的长处成为近几年研究的热点。本文通过拾掇中药干涉高脂血症相关信号通的文献,表白山楂提取物是通过激活PPARα,削减脂质正在肝净中的堆积。肝净中磷酸化AMPK程度升高,故PPARα激活可通过推进胆固醇代谢和降低TG合成。

高脂血症是因多种缘由导致脂质代谢紊乱的一种病理形态,可降低机体脂肪含量,CYP7A1是胆固醇分化成胆汁酸的限速酶,维持脂代谢均衡 [22]。且这些信号通并不零丁存正在,FAS表达!

以上研究显示,AMPK信号通次要通过调理血清中TC、TG程度,改善高脂血症。此外,AMPK信号通做为能量代谢调理的环节通,还参取调理PPAR信号通及PI3K-Akt信号通维持糖脂代谢均衡。玲等 [39]报道红曲黄素50、100、200 mg·kg-1推进高脂血症小鼠肝净中AMPK的磷酸化,添加PPARα和CPT-1卵白表达程度,降低血清中TC和TG程度,表白红曲黄素可通过激活AMPK-PPARα-CPT-1信号通改善高脂血症。岩黄连总碱25、100 mg·kg-1干涉由HFD的MAFLD小鼠后,可以或许降低小鼠体质量及肝净指数,上调小鼠肝组织中p-AMPK、p-PI3K、p-Akt卵白程度,糖原分化,降低血糖浓度和血清中TC、TG和LDL-C程度,表白岩黄连总碱可通过激活AMPK-PI3K-Akt信号通改善MAFLD脂肪肝小鼠的糖脂代谢紊乱 [40]。